Thomas Bauer ist Researcher of the Month November 2020

 
Videoaufzeichnung des Interviews mit Herrn Mag. Thomas Bauer, PhD
 

Zielgerichtete Krebstherapie: Schwerwiegende Nebenwirkungen verstehen und verhindern

Klassische Krebsbehandlungen, wie Chemo- und Radiotherapien, gehen häufig mit schweren, stigmatisierenden Nebenwirkungen wie komplettem Haarausfall oder dem Verlust der Nägel einher. Leider kommt es auch bei modernen, zielgerichteten Krebstherapien zu Nebenwirkungen, welche die Lebensqualität der Patienten schwer beeinträchtigen und dazu führen können, dass eine erfolgversprechende Therapie abgebrochen werden muss. Insbesondere Inhibitoren des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (EGFR), die zum Beispiel zur Therapie von Darm- oder Lungenkrebs eingesetzt werden, verursachen in über 90 Prozent der Fälle schwere, akneartige Hautentzündungen, welche sich im weiteren Verlauf durch bakterielle Sekundärinfektionen verschlimmern können. Die Prävention und Behandlung dieser Entzündung ist bisher nur eingeschränkt möglich und häufig wenig wirksam [2].
In der Publikation "Hair Eruption and Commensal Skin Microbiota Aggravate Adverse Events of anti-EGFR Therapy" im hochrangigem Journal "Science Translational Medicine" (IF 17.161) [1] wurde nun der Mechanismus dieser Nebenwirkungen entschlüsselt und ein innovativer Therapieansatz im präklinischen Modell ausgetestet.
Dabei stellte sich heraus, dass die Blockierung des EGFR den geregelten Ablauf des Haardurchbruchs durch die Oberhaut (Epidermis) verhindert. Das führt zu einem Hautbarrierebruch am Haarfollikel und löst eine allergische Reaktion aus. Zeitgleich kommt es durch diese wundartige Öffnung zum Eindringen des Haut-Mikrobioms, welches zusätzlich zu einer Verstärkung der Haarfollikelentzündung führt. In Zusammenarbeit mit der neugegründeten Joint Microbiome Facility (JMF) der MedUni Wien und Uni Wien konnte nachgewiesen werden, dass eine Dysbiose im Mikrobiom hin zu pathogenen Bakterien wie Staphylococcus aureus die Hautentzündung dann massiv ausweitet.
Die Forscher konnten des weiteren jenen Signalweg identifizieren, der ausgehend vom EGFR den Haardurchbruch orchestriert. Es handelt sich dabei um den sogenannten ERK Signalweg. Diese Information war der Schlüssel für einen neuen Therapieansatz. Es ist nämlich gelungen den ERK Signalweg unabhängig vom EGFR in den Hautzellen während des Haardurchbruches anzuwerfen und so die Hautbarriere zu schützen.
Die durch diese Studie gewonnenen Erkenntnisse konnten somit neue Strategien für Prävention und Management von Hautnebenwirkungen unter zielgerichteter Krebstherapie aufzeigen und unser Verständnis der zentralen Rolle des EGFR für das Hautorgan erweitern. Diese neuen Strategien sollen die Lebensqualität der betroffenen Krebspatienten nachhaltig verbessern. Zusätzlich erhoffen sich die Forscher durch die Linderung der Nebenwirkungen die zielgerichtete Krebstherapie durch Dosiserhöhung und besserer Durchgängigkeit effizienter zu machen, aber auch die Kombination mit Immuntherapien in Zukunft zu ermöglichen.

Wissenschaftliches Umfeld

Diese interdisziplinäre Studie wurde vom Team von Univ.- Prof.ⁱⁿ Dr.ⁱⁿ Maria Sibilia des Comprehensive Cancer Centers (CCC) am Institut für Krebsforschung der MedUni Wien koordiniert. Bakterielle Untersuchungen sind von der neugegründeten Joint Microbiome Facility (JMF) der MedUni Wien und Uni Wien zusammen mit der Forschungsgruppe von Prof. Dr. Alexander Loy geleitet worden. In Kollaborationen mit der Gruppe von Univ.- Prof.ⁱⁿ Dr.ⁱⁿ Sylvia Knapp am Forschungszentrum für Molekulare Medizin der Österreichischen Akademie der Wissenschaften (CeMM), dem Labor für Gnotobiologie der tschechischen Akademie der Wissenschaften unter der Leitung von Dr.ⁱⁿ Hana Kozakova und Dr. Bernd Bodenmiller von der Universität Zürich wurden wichtige Beiträge der Studie erarbeitet. Patienten unter EGFR-Inhibitor Behandlung konnten in Zusammenarbeit mit Dr. Igor Vujic und Dr. Klemens Rappersberger von der Rudolfstiftung in Wien analysiert werden, was erste vielversprechende Ergebnisse erbrachte.
Im Weiteren werden nun die Ergebnisse dieser Studie im Zuge eines bilateralen Forschungsprojektes zwischen Österreich und Deutschland (DACH-Projekt), unterstützt vom FWF und dem DFG, an weiteren Patienten verifiziert und erste konkrete Therapieansätze ausgetestet. Dies geschieht in Kollaboration mit dem Universitätsklinikum Düsseldorf unter der Leitung von Prof. Dr. Bernhard Homey.

Zur Person

Thomas Bauer wurde 1979 in Wien geboren, maturierte 1997 am Realgymnasium Waidhofen/ Thaya und studierte dann Mikrobiologie an der Universität Wien mit einem Erasmus Aufenthalt an der Universität von Oulu in Finnland. Im Zuge des internationalen PhD Studiums "Inflammation and Immunity" am Institut für Immunologie der MedUni Wien verlagerte er sein Forschungsinteresse auf Entzündungsreaktionen, insbesondere in der Haut. Ein Forschungsaufenthalt am Salk Institute for Biological Studies in Kalifornien (USA) in der Gruppe von Dr. Greg Lemke führte zu einer hochrangigen Publikation, welche von der Österreichischen Gesellschaft für Allergologie und Immunologie (ÖGAI) mit dem Karl Landsteiner-Preis ausgezeichnet wurde, und zu einem ersten Forschungsantrag (FWF) [3]. Nach einem kurzen PostDoc Aufenthalt am Institut für Immunologie an der Med Uni Graz startete er als Projektleiter/PostDoc am Institut für Krebsforschung der MedUni Wien in der Gruppe von Univ.- Prof.ⁱⁿ Dr.ⁱⁿ Maria Sibilia, wo er auch in Zusammenarbeit mit Dr. Jörg Klufa die vorliegende Studie erarbeitete. Diese Ergebnisse werden nun im Rahmen eines internationalen DACH Projektes vertieft.

Ausgewählte Literatur

1. Hair eruption initiates and commensal skin microbiota aggravate adverse events of anti-EGFR therapy.
   Klufa J *, Bauer T *,+, Hanson B, Herbold G, Starkl P, Lichtenberger B, Srutkova D, Schulz D, Vujic I, Mohr T, Rappersberger K, Bodenmiller B, Kozakova H, Knapp S, Loy A, Sibilia M+.
   Sci Transl Med. 2019 Dec 11: eaax2693; *equal contribution, +corresponding author
2. Epidermal EGFR controls cutaneous host defense and prevents inflammation.
   Lichtenberger BM *, Gerber PA *, Holcmann M *, Buhren BA, Amberg N, Smolle V, Schrumpf H, Boelke E, Ansari P, Mackenzie C, Wollenberg A, Kislat A, Fischer JW, Röck K, Harder J, Schröder JM, Homey B *, Sibilia M *.
   Sci Transl Med. 2013 Aug 21;5(199):199ra111. *equal contribution
3. Identification of Axl as a downstream effector of TGF-β1 during Langerhans cell differentiation and epidermal homeostasis.
   Bauer T, Zagórska A, Jurkin J, Yasmin N, Köffel R, Richter S, Gesslbauer B, Lemke G, Strobl H.
   J Exp Med. 2012 Oct 22;209(11):2033-47