Darmkrebs ist weltweit die dritthäufigste Krebsart und die zweithäufigste krebsbedingte Todesursache. 85 % der Patienten mit kolorektalem Karzinom weisen einen Mikrosatelliten-stabilen (MSS) Phänotyp auf und profitieren daher nicht von den derzeit verfügbaren Immuntherapien. Daher besteht ein dringender Bedarf an präklinischen Modellen, die das menschliche Tumor-Immun-Mikromilieu realistisch nachbilden und aussagekräftige Tests neuartiger Immun- und Kombinationstherapien ermöglichen. MSS Darmkrebs ist häufig mit immunsuppressiven Makrophagen infiltriert. Diese Tumor-infiltrierenden Makrophagen fördern das Tumorwachstum, indem sie die Angiogenese stimulieren und die anti-tumorale Immunreaktionen unterdrücken sowie Therapieresistenz und Metastasierung fördern. Kürzlich wurden zwei Mausmodelle der nächsten Generation, NSG-Quad und MISTRG-6, entwickelt, die humane Zytokine exprimieren welche die Entwicklung eines funktionellen menschlichen Immunsystems sowie das Wachstum von Patienten-Tumoren unterstützen (Übersichtsartikel: https://doi.org/10.3390/cancers15112989). Das Verständnis Modell-spezifischer Unterschiede, insbesondere im Hinblick auf humane Tumor-infiltrierende Makrophagen, ist entscheidend für eine realistische Nachbildung des humanen Tumor-Immun-Mikromilieus und für die Aussagekraft präklinischer Tests von Krebs-Immuntherapien.
In dieser Studie zeigen wir, dass sowohl NSG-Quad als auch MISTRG-6 humane Makrophagen entwickeln, die in menschliche kolorektale Karzinome eindringen. MISTRG-6 weist jedoch im Vergleich zu NSG-Quad eine höhere Anzahl immunsuppressiver Tumor-infiltrierender Makrophagen auf, was das Tumorwachstum beschleunigt. Darüber hinaus weisen NSG-Quad eine beeinträchtigte Entwicklung von T-Lymphozyten und natürlichen Killerzellen auf und entwickeln häufig ein Makrophagen-Hyperaktivierungssyndrom.
Diese Ergebnisse liefern wichtige Einblicke in die Dynamik des menschlichen Tumor-Immun-Mikromilieus in NSG-Quad und MISTRG-6 und zeigen, dass MISTRG-6 ein wertvolles Modell für immunonkologische Studien und präklinische Therapietests ist. Im nächsten Schritt werden wir MISTRG-6 und Patienten-Tumore verwenden, um die Wirksamkeit von verschiedenen Makrophagen-spezifischen Therapien bei MSS Darmkrebs zu untersuchen.
Diese Forschung wurde vom „International PhD Program in Translational Oncology“ – IPPTO (FWF), der Österreichischen Akademie der Wissenschaften, dem Wiener Wissenschafts-, Forschungs- und Technologiefonds (WWTF) und der Fellinger Krebsforschungsstiftung gefördert.
Publikation:
Molecular Therapy Methods & Clinical Development
Comparison of NSG-Quad and MISTRG-6 humanized mice for modeling circulating and tumor-infiltrating human myeloid cells
Anna Chen*, Viktoria Knöbl*, Oliver Walzer, Jana Hauser, Ines Neuwirth, Magdalena Frank, Nina Braun, Semina Duvnjak, Johannes Reisecker, Carmen Stecher, Alex Farr, Christine Brostjan, Dietmar Herndler-Brandstetter