Herndler-Brandstetter Labor | Forschungsprojekte

Humanisierte Mausmodelle für die translationale Krebsforschung und Immuntherapie

Humanisierte Mäuse (mit einem menschlichen Immunsystem rekonstituierte immundefiziente Mäuse) stellen ein vielversprechendes Werkzeug für die Präzisionsmedizin dar, da sie die Modellierung und Therapie menschlicher Krankheiten in vivo ermöglichen.

Wir verwenden ein humanisiertes Mausmodell, welches die Entwicklung eines humanen Immunsystems und das Wachstum von Patient:innen-Tumoren ermöglicht. Unser humanisiertes Mausmodell wird es uns ermöglichen zu untersuchen, wie die Tumormikroumgebung die menschlichen Anti-Tumor-Immunantworten in vivo reguliert, welche Mechanismen die Erschöpfung der Immunzellen, Tumorresistenz und Metastasierung fördern und welche Immuntherapie-Kombinationen bei der Eliminierung bestimmter Arten von Darmkrebs am erfolgreichsten sind.

Abbildung 1: Entwicklung und Charakterisierung von humanisierten SRG-15-Mäusen. (A) Schematische Darstellung des Sirpα-Allels mit blau hervorgehobenen menschlichen Exons 2-4. (B) Effiziente Entwicklung eines humanen Immunsystems in NSG, SRG und SRG-15 Mäusen 11–14 Wochen nach Transplantation mit menschlichen CD34+ Zellen. (C) ViSNE 2D Streudiagramme (Daten von 33-Parameter-Massenzytometrie), die das Expressionsniveau (rot = hoch; blau = niedrig) von 7 Markern in CD56dim CD16+ NK Zellen in humanisierten SRG-15-Mäusen (n = 9; Milz) und Menschen zeigen (n=20; Blut).

Abbildung 2: Die Anti-SIRPα-Antikörper-Immuntherapie verstärkt die Antitumoraktivität myeloischer Zellen. (A) Überlagerung der Kristallstrukturen von anti-SIRPα:SIRPα und CD47:SIRPα Komplexen. (B) Tumorvolumen und -gewicht bei SRG Mäusen, die mit PBS (n = 8), Rituximab (n = 3), anti-SIRPα (KWAR23; n = 4) oder Rituximab + anti-SIRPα (KWAR23; n = 14) behandelt wurden. Die Farbe der Sterne zeigt den Vergleich der entsprechenden Gruppe mit der Rituximab + KWAR23 Gruppe an.

Nichtkodierende RNA-Regulierung der adaptiven Immunität

Lange nichtkodierende RNAs (lncRNAs) spielen eine wichtige Rolle bei der Regulierung des Tumorwachstums und der Immunantwort. Durch die Verwendung von deep RNA-seq identifizierten wir neue lncRNAs, die während der adaptiven Immunität reguliert werden. Durch Genom-Engineering mittels CRISPR/Cas9 erzeugten wir Knockout-Mäuse, um zu verstehen, wie diese lncRNAs die adaptive Immunität regulieren.

Regulation der Immunzellentwicklung und der Anti-Tumor-Immunität durch Stromazellen

Stromazellen unterstützen hämatopoetische Stammzellen (HSC) und produzieren spezifische Differenzierungssignale für lymphoide Vorläuferzellen. Wir haben Reporter- und konditionale Knockout-Mäuse entwickelt, um die Rolle bestimmter Untergruppen von Stromazellen für die Entwicklung von Immunzellen und die Regulierung von Immunzellreaktionen zu untersuchen.