Eine in Zusammenarbeit zwischen der Medizinischen Universität Wien und dem IEO durchgeführte Studie beleuchtet, wie das Alter die Zusammensetzung der Tumormikroumgebung und die Reaktion auf Behandlungen in präklinischen Modellen des triple-negativen Brustkrebses beeinflussen kann. Die Ergebnisse wurden vor kurzem in der Fachzeitschrift Cell Death & Differentiation veröffentlicht.
Die Forscher untersuchten die Wirksamkeit einer Kombinationstherapie, bestehend aus Immuntherapie und immunaktivierenden Medikamenten, die derzeit im Rahmen der Azalea-Studie klinisch evaluiert wird. Sie behandelten damit Tumore in Mäusen aus zwei Altersgruppen: junge Tiere, die Menschen in der Pubertät entsprechen, und erwachsene Tiere, vergleichbar mit etwa 40-jährigen Menschen.
Die Ergebnisse zeigten, dass die Therapie zwar in beiden Altersgruppen ähnlich wirksam war, jedoch erhebliche Unterschiede in der Tumormikroumgebung auftraten. Dazu gehören alle Strukturen, die den Tumor umgeben und sein Wachstum beeinflussen können, wie umliegendes nicht-tumorales Gewebe und Blutgefäße.
„Bei erwachsenen Tieren wurde eine Verringerung spezifischer Immunzellen beobachtet, darunter CD4+ T-Zellen und NK-Zellen, die eine zentrale Rolle im Kampf gegen Krebs spielen. Im Gegensatz dazu war die Zahl der Gedächtnis-B-Zellen erhöht. Die extrazelluläre Matrix, ein Strukturelement des Bindegewebes, das den Tumor mechanisch stützt, wies bei Erwachsenen weniger Kollagen und eine andere Zusammensetzung auf als bei jungen Individuen. Diese Veränderungen könnten die Aggressivität des Tumors verstärken und die Wirksamkeit anderer Therapien als der in dieser Studie untersuchten möglicherweise beeinträchtigen“, erklären die Erstautoren der Studie, Stephan Grüner (Doktorand im Cancer Genomics Laboratory der Medizinischen Universität Wien), Paolo Falvo, und Stefania Orecchioni (beide Forscher im Hematoncology Laboratory des IEO).
„Unsere Studie unterstreicht die Bedeutung, das Alter von Modellorganismen als zentrales Kriterium in der präklinischen Forschung für neue Krebstherapien zu berücksichtigen. Tatsächlich zeigen die Ergebnisse unserer Studie, dass präklinische Modelle, die ausschließlich auf jungen Individuen basieren, die Realität erwachsener Patienten nicht genau widerspiegeln. Schließlich wissen wir, dass die Krebsinzidenz mit dem Alter zunimmt und mit physiologischen Veränderungen in unserem Körper und dessen Funktionen einhergeht. Daher haben wir schon lange vermutet, dass präklinische Studien Alterungsprozesse berücksichtigen sollten. Wir hoffen, dass dies durch weitere Studien bestätigt wird. Eine stärkere Berücksichtigung des Alters von Modellorganismen könnte Prognosen zur Wirksamkeit von Behandlungen und die Entwicklung gezielterer Therapien für Krebspatienten verbessern – insbesondere für jene, die von den aggressivsten und am schlechtesten therapierbaren Formen betroffen sind“, kommentieren Iros Barozzi, Leiter des Cancer Genomics Laboratory und Professor an der Medizinischen Universität Wien, und Francesco Bertolini, Leiter des Hematoncology Laboratory im IEO, die die Studie gemeinsam koordiniert haben.
Publikation:
Paolo Falvo, Stephan Gruener, Stefania Orecchioni, Federica Pisati, Giovanna Talarico, Giulia Mitola, Davide Lombardi, Giulia Bravetti, Juliane Winkler, Iros Barozzi & Francesco Bertolini.
Age-dependent differences in breast tumor microenvironment: challenges and opportunities for efficacy studies in preclinical models.
Cell Death & Differentiation, 2025. DOI: 10.1038/s41418-025-01447-1;
https://www.nature.com/articles/s41418-025-01447-1