Nahrung und Hepatokarzinogenese
In Österreich und anderen Industrienationen nimmt die Prävalenz von Übergewicht, Typ-2 Diabetes und dem metabolischen Syndrom beständig zu. Diese ernährungsbedingten Erkrankungen sind Risikofaktoren für die Entwicklung des hepatozellulären Karzinoms.
Das Ziel unserer Forschung ist die Identifizierung von Nahrungsbestandteilen, die kausal an der Hepatokarzinogenese beteiligt sind. Wir untersuchen die Rolle von Fettsäuren, erhöhten Blutinsulinspiegeln und von Fremdstoffen in der Nahrungskette.
Fettsäuren und Leberentzündung
Das hepatozelluläre Karzinom entsteht fast immer in einer chronisch entzündeten Leber. Eine persistierende Leberentzündung erhöht den Zellumsatz. Dabei können eine deregulierte Produktion und eine abweichende Signalvermittlung von Wachstumsfaktoren, wie z.B. den Fibroblasten Wachstumsfaktoren (FGFs), zu verändertem Zellwachstum, Differenzierung und Apoptose führen. Das Ergebnis kann die Bildung und Selektion von prämalignen Hepatozyten sein, die zunehmend die normale Wachstumskontrolle verlieren und Krebs bilden können.
Verschiedene Faktoren können eine chronische Leberentzündung auslösen, wie z.B. häufiger Alkoholmissbrauch oder eine chronische Virusinfektion. Weiters können übermäßige Nahrungsaufnahme mit einer erhöhten Fettspeicherung in der Leber (hepatische Steatose) und dem Risiko für die Entwicklung von Hepatitis (nichtalkoholische Steatohepatitis) und Leberkrebs verbunden sein.
In einem Forschungsprojekt untersuchen wir, ob erhöhte Serumspiegel von freien Fettsäuren, wie sie bei Übergewicht, Typ-2 Diabetes oder dem metabolischen Syndrom häufig vorkommen, am Ausbruch der Leberentzündung beteiligt sind. Unsere Ergebnisse zeigen, dass freie Fettsäuren mesenchymale Bindegewebszellen der Leber zur Ausschüttung des pro-entzündlichen Zytokins Tumornekrosefaktor α (TNFα) anregen. In der Folge kommt es zur Aktivierung des NFkB-Signalweges, der die Bildung einer Leberentzündung triggern kann. Zusätzlich werden anti-apoptotische Signalwege aktiviert, was indirekt die Bildung von Leberkarzinomen fördert.
Insulin und Leberkrebsentstehung
Patient:innen mit Hyperinsulinämie und/oder Typ-2 Diabetes zeigen ein erhöhtes Risiko, an einem hepatozellulären Karzinom zu erkranken. In einem laufenden Projekt untersuchen wir, ob Insulin kausal an der Hepatokarzinogenese beteiligt ist.
Verschiedene Insulin-regulierte Gene, die am Kohlenhydrat- oder Fettstoffwechsel beteiligt sind, zeigten eine erhöhte Expression in Tumorvorstufen der Leber. Insulin erhöhte die Koloniebildung und Zellmigration von Leberkrebszellen und förderte die Neonangiogenese. Die Ergebnisse zeigen, dass Insulin die Hepatokarzinogenese durch Ausprägung eines bestimmten metabolischen als auch malignen Phänotyps der entstehenden Tumorzellen fördert.
Leberkrebs durch Fremdstoffe
Einwirkung von Chemikalien ist die wichtigste Ursache für Krebs beim Menschen. Unser Schwerpunkt ist zu erforschen, wie Krebs durch Fremdstoffe in der Nahrung, wie z.B. Kontaminanten in der Nahrungskette, induziert werden kann.
Wir charakterisieren die hepatokarzinogenen Effekte solcher Fremdstoffe in kultivierten Leberzellen, intakten Organen und Leberkrebsvorstufen auf der zellulären als auch molekularen Ebene. Diese experimentellen Daten liefern – zusammen mit Daten zu Exposition und Dosis-Wirkungsbeziehungen – einen wertvollen Beitrag
- zur Bestimmung des Risikos für die Entwicklung eines Leberkarzinoms bei einer bestimmten Exposition und
- für die Entwicklung krebspräventiver Maßnahmen.