Die Rolle von Mikrovilli bei der Darmbarriere, Darmentzündung und Dickdarmkrebs
Die Darmbarriere wird durch Produktion von undurchlässigem Schleim, antibakteriellen Peptiden und einer dichten Versiegelung zwischen den Darmepithelzellen aufrechterhalten. Die Darmepithelzellen sind vom Bürstensaum bedeckt, der aus dicht gepackten Ausstülpungen der Zellmembran, den Mikrovilli, besteht.
Wir glauben, dass Mikrovilli eine wichtige Barriere gegen den zellulären Eintritt von Bakterien bilden. Deshalb untersuchen wir Funktionen des Protocadherins CDHR5, das Mikrovilli vernetzt und für eine reguläre Mikrovillus-Organisation zuständig ist.
Wir verwenden CDHR5-defiziente Mäuse mit unorganisierten Mikrovilli, um die Rolle des Bürstensaums bei Darmentzündungen und bei der Dickdarmkrebsentstehung zu untersuchen.
Zytokin-Signalwege bei der Entstehung von Dickdarmkrebs
Eine Entzündung des Darms führt zur Produktion verschiedener Zytokine, die Zytokinrezeptoren auf Darmepithelzellen, mesenchymalen Zellen und allen Arten von Immunzellen stimulieren.
Die Januskinase TYK2 und die Transkriptionsfaktoren STAT1 und STAT3 werden von diesen Zytokinrezeptoren aktiviert und man vermutet, dass sie sowohl tumorfördernde als auch tumorhemmende Wirkungen bei der Kolonkarzinogenese haben.
Wir konnten zeigen, dass die Hemmung von STAT3 in myeloiden Zellen oder STAT1 in Epithelzellen die Entstehung von Dickdarmkrebs durch immunvermittelte Mechanismen verhindert (Pathria et al., OncoImmunology 2015; Pflügler et al., Communications Biology 2020).
Wir untersuchen derzeit die Rolle von TYK2 und das Zusammenspiel zwischen STAT1 und STAT3 in myeloiden Zellen bei der immunvermittelten Abtötung von Krebszellen.
Zytokin-Signalwege bei der Metastasierung von Dickdarmkrebs
Darmkrebspatient:innen mit Metastasen haben eine schlechte Prognose und es gibt kaum Behandlungsmöglichkeiten.
Wir untersuchen die Rolle von Zytokin-Signalen und entsprechender Aktivierung von TYK2 bei der Lebermetastasierung von Dickdarmkrebs. Die Rolle von TYK2 beim Dickdarmkrebs ist weitgehend unklar, es werden aber trotzdem TYK2-Inhibitoren in klinischen Studien zur Therapie von entzündlichen Darmerkrankungen getestet. Wir erforschen deshalb mögliche Implikationen einer Inhibitor-Behandlung für die Bildung von Dickdarmtumoren und Metastasen.