Adaptive Mutationen in stationären Zellen
Spontane Mutationen, die in ruhenden Zellen entstehen, tragen wahrscheinlich zu verschiedenen grundlegenden Prozessen wie der Evolution von Mikroorganismen, der Zellalterung sowie der Krebsentstehung bei.
In homöostatischen Geweben besteht ein starker Selektionsdruck, der Mutationen begünstigt, die proliferationsbegrenzende Bedingungen lindern, obwohl dies für den Organismus als Ganzes schädlich sein kann. Unsere Gruppe interessiert sich für die Mechanismen, die für die Bildung solcher adaptiver Mutationen in stationären Zellen verantwortlich sind.
Die Integrität der (in der DNA kodierten) Erbinformation jeder einzelnen Körperzelle ist durch spontan auftretende Schäden gefährdet. Die DNA ist ständig sowohl dem zufälligen Zerfall als auch dem Angriff durch körpereigene reaktive Substanzen (z.B. reaktive Sauerstoffspezies als unerwünschte Nebenprodukte der Zellatmung) ausgesetzt.
Die meisten daraus resultierenden DNA-Schäden können krebsauslösende und -fördernde Mutationen hervorrufen. Um die Entstehung von Mutationen zu verhindern und die Integrität der Erbinformation zu erhalten, haben sich im Laufe der Evolution zahlreiche spezialisierte DNA-Reparaturmechanismen entwickelt. Diese Reparaturmechanismen beseitigen spontane DNA-Schäden, meist unbemerkt im Hintergrund, durch eine exakte Wiederherstellung der Ausgangssituation.
Neuere Forschungsergebnisse rücken jedoch bestimmte DNA-Reparaturwege in den Fokus des Interesses, die – im Gegensatz zu den meisten Reparaturwegen – zwar DNA-Schäden beseitigen, dabei aber gelegentlich Mutationen in das Genom einbringen. Ein faszinierender Aspekt dieser Signalwege ist, dass sie für Mutationen verantwortlich sein können, die in ruhenden Zellen entstehen, da sie unabhängig von der DNA-Replikation und externen Einflüssen sind.
Somit könnte eine solche reparaturassoziierte Mutagenese eine Quelle kanzerogener Mutationen in menschlichen somatischen Zellen sein, von denen sich die meisten in einem Ruhezustand befinden. Unter Verwendung der Sprosshefe S. cerevisiae als Modellorganismus gelang es unserer Forschungsgruppe, einen bestimmten DNA-Reparaturweg namens Non-Homologe End Joining zu identifizieren, der eine beträchtliche Anzahl von Mutationen während der Reparatur von Chromosomenbrüchen in ruhenden Zellen verursacht.
Darüber hinaus fanden und charakterisierten wir eine unerwartete mutagene Rolle (nach UV-Bestrahlung) eines ansonsten genauen Reparaturwegs namens Nukleotidexzisionsreparatur. Wir konnten auch zeigen, dass die Inzidenz von abasischen Stellen, von DNA-Doppelstrangbrüchen und die intrazelluläre Konzentration mehrerer reaktiver Sauerstoffspezies mit der Dauer des Zellzyklusarrests zunimmt – und dass diese Zunahme mit der Entstehung spontaner Mutationen in ruhenden Zellen korreliert.
Die laufende Forschung konzentriert sich auf weitere Reparaturwege, Schadensverarbeitung und mutagene Mechanismen unabhängig von der DNA-Replikation.
