Innate immune reprogramming to overcome therapy resistance in high-risk colorectal cancer
Life Sciences 2020 – Precision Medicine – LS20-042
Der WWTF fördert mit seinem Life Sciences „Precision Medicine“ 2020 Call ein Projekt zur Entwicklung neuartiger Immuntherapien beim metastasierten Darmkrebs. Dem WWTF ist es gemeinsam mit der Medizinischen Universität Wien gelungen, dieses Projekt mit Dezember 2021 auf den Weg zu bringen. Dies gelang dank großzügiger Spenden von drei Stiftungen und der Verdoppelung durch Matching Funds der Stadt Wien.
Eine Initiative des WWTF ermöglicht es dem interdisziplinären Forscher:innenteam rund um Dietmar Herndler-Brandstetter (Zentrum für Krebsforschung), Michael Bergmann (Universitätsklinik für Allgemeinchirurgie) und Matthias Farlik-Födinger (Universitätsklinik für Dermatologie), die Entwicklung von neuartigen Immuntherapien beim Darmkrebs voranzutreiben. Das Projekt trägt den Titel „Innate immune reprogramming to overcome therapy resistance in high-risk colorectal cancer“, ist mit 800.000 Euro dotiert und läuft bis November 2024. Die drei Forscher sind Mitglieder des Comprehensive Cancer Center (CCC) von MedUni Wien und AKH Wien.
Neue Therapieansätze beim metastasierten Darmkrebs werden dringend benötigt: Die Erkrankung ist die dritthäufigste Krebsart bei Männern und Frauen und sie wird bei 25 Prozent der Betroffenen erst im metastasierten Stadium diagnostiziert. Lediglich 14 Prozent der Patient:innen leben nach der Diagnose länger als fünf Jahre. Dazu kommt, dass 95 Prozent der Behandelten auf die derzeit zugelassenen Immuntherapien nicht ansprechen.
Neuer Therapieansatz: die Fresszellen
Das innovative und interdisziplinäre Forschungsprojekt von Herndler-Brandstetter (Koordinator), Bergmann und Farlik-Födinger konzentriert sich daher auf die Entwicklung und die präklinische Testung von neuartigen Immuntherapien und wendet dafür innovative Sequenzierungs- und Screeningmethoden an. Im Zentrum der Arbeit steht die Reprogrammierung des angeborenen Immunsystems, genauer von Makrophagen, den Fresszellen des Immunsystems.
Tumore sind in der Lage, Makrophagen über den Oberflächenrezeptor SIRP alpha an sich zu binden und diese dadurch zu hemmen. Weiters können sie Makrophagen, die in das Innere von Tumoren einwandern, auf verschiedenste Weise verändern. In Folge verlieren die Fresszellen nicht nur die Fähigkeit, die mutierten Tumorzellen zu eliminieren, sondern tragen auch dazu bei, die Immunantwort gegen den Tumor zu unterdrücken, indem sie andere Zellen des Immunsystems davon abbringen, den Tumor zu bekämpfen.
Wie Tumore Makrophagen verändern
In ihrem Projekt versuchen die Forscher:innen besser zu verstehen, welche Tumorsubtypen Makrophagen besonders erfolgreich verändern können und warum. In Folge sollen neuartige Strategien für Präzisionsdiagnostik entwickelt, Makrophagen re-programmiert und dadurch Immuntherapieresistenzen überwunden werden. Langfristiges Ziel ist es, die Erkenntnisse in klinischen Studien an Darmkrebspatient:innen zu testen.
Zentrale Methoden des Projekts sind die Errichtung von speziellen Mausmodellen, zum Beispiel sogenannter Patient-derived Tumor Xenografts in Mäusen mit humanem Immunsystem (Herndler-Brandstetter), innovative Sequenzierungs- und Screeningverfahren (Farlik-Födinger) und die Durchführung multiplexer Immunhistochemie (Bergmann).
Projekt-Team
Dietmar Herndler-Brandstetter
Dietmar Herndler-Brandstetter studierte Pharmazie an der Universität Innsbruck. Als PhD-Student und als FLARE Postdoc Fellow arbeitete er am Institut für Biomedizinische Alternsforschung in Innsbruck und an der University of Birmingham (UK).
Im Rahmen seiner Tätigkeit als Erwin Schrödinger Postdoc Fellow entwickelte und charakterisierte er neuartige humanisierte Mausmodelle für die translationale Krebsforschung und für die Krebsimmuntherapie im Labor von Richard Flavell (Yale School of Medicine, USA).
2018 wechselte er als Juniorgruppenleiter ans Zentrum für Krebsforschung der MedUni Wien. Mit seinem Team untersucht er, wie die Heterogenität von Patient:innentumoren und verschiedene Immuntherapien das Tumor-Immun-Mikroenvironment formen und das Tumorwachstum und die Metastasierung beeinflussen.
Dietmar Herndler-Brandstetter hat mehr als 40 Publikationen in Fachzeitschriften wie Immunity, Nature Immunology, Gut, PNAS und Cell Host & Microbe veröffentlicht und erhielt den Karl-Landsteiner-Preis der Österreichischen Gesellschaft für Allergologie und Immunologie für seine Arbeit darüber, wie das Altern die Funktion des Immunsystems beeinflusst.
Darüber hinaus ist er Mitglied des Comprehensive Cancer Center (CCC) von MedUni Wien und AKH Wien.
Matthias Farlik-Födinger
Matthias Farlik-Födinger studierte Mikrobiologie und Genetik an der Universität Wien und schloss sein Doktoratsstudium im Labor von Thomas Decker ab, wo er sich mit genregulatorischen Prozessen befasste, die zur Aktivierung von antimikrobiellen Genen in Makrophagen bei Infektionen führen.
Als Post-Doktorand arbeitete er im Team von Christoph Bock am Zentrum für Molekulare Medizin der Österreichischen Akademie der Wissenschaften (CeMM). In enger Zusammenarbeit mit Bioinformatikern entwickelte und etablierte er in einem interdisziplinären Umfeld neue Sequenzierungstechnologien für die epigenetische Charakterisierung von Zellen mit dem Ziel, die Entwicklung von gesunden wie kranken Zellen zu verstehen. Zusätzlich arbeitet er eng mit klinischen Forscher:innen zusammen, um den ursprünglichen Zelltyp und die molekularen Grundlagen der Tumorprogression bei seltenen, von Makrophagen verursachten Krankheiten zu identifizieren.
2019 wurde er zum Juniorgruppenleiter an der Universitätsklinik für Dermatologie der Medizinischen Universität Wien ernannt und übernahm die Leitung des Labors zur Studie der Aktivierung von Zellen des angeborenen Immunsystems (INIMAC). Mit seinem Team erforscht er mithilfe modernster Technologien die Rolle von angeborenen Immunzellen, wie Makrophagen und natürlichen Killerzellen, bei der Gestaltung der Tumormikroumgebung und bei der Reaktion auf Infektionskrankheiten.
Seine Arbeit führte zu vielzitierten Veröffentlichungen in wissenschaftlichen Zeitschriften wie Science, Cancer Discovery, Immunity, CellStemCell und Molecular Cancer.
Seine Doktorarbeit wurde mit dem renommierten „Award of Excellence“ des österreichischen Wissenschaftsministeriums sowie dem „Ursula und Fritz Melchers-Preis“ der österreichischen Gesellschaft für Immunologie und Allergologie ausgezeichnet. Kürzlich erhielt er den „Forschungspreis der Österreichischen Gesellschaft für Biotechnologie“ und den „MEDA-Preis“ der Österreichischen Gesellschaft für Dermatologie und Venerologie für die Erforschung von Nicht-Melanom-Hautkrebs.
Matthias Farlik-Födinger ist außerdem Mitglied des Comprehensive Cancer Center (CCC) von MedUni Wien und AKH Wien.
Michael Bergmann
Michael Bergmann studierte Medizin an der MedUni Wien. Nach einem Postdoc-Stipendium an der Mount Sinai Medical School, New York, über die gentechnische Veränderung des Influenza-A-Virus absolvierte er seine Ausbildung zum Facharzt für Allgemeinchirurgie an der MedUni Wien, wurde 2003 außerordentlicher Professor für Chirurgie und spezialisierte sich auf kolorektale und robotergestützte Chirurgie.
Neben seiner klinischen Laufbahn baute Michael Bergmann eine translational orientierte Forschungsgruppe auf. Er etablierte das erste onkolytische Influenza-A-Virus und generierte stabile Influenza-Virus-Vektoren, trug zum Verständnis des Toll-like-3-Rezeptor-Signalwegs für die Apoptose während viraler Infektionen bei und beschrieb den Einfluss von Retro-Transposons auf die Telomer-Regulation in Tumorzellen.
Im Bereich der klinischen Tumorimmunologie entwarf er prospektive Studienprotokolle zur Untersuchung von Immun-Checkpoint-Inhibitoren während der Radio-Chemotherapie bei Rektumkarzinomen. Derzeit untersucht er die Auswirkungen der Strahlentherapie auf die Tumor-Mikroumgebung, die Auswirkungen des Immunoscore© auf die Wirkung der Chemotherapie bei Darmkrebs und den Wert der nuklearen Bildgebung zum Nachweis von Immun-Checkpoint-Molekülen bei Magen-Darm-Krebs.
Michael Bergmann ist Mitglied der Leitung des Comprehensive Cancer Center (CCC) von MedUni Wien und AKH Wien.
Über den WWTF
Der Wiener Wissenschafts-, Forschungs- und Technologiefonds (WWTF) wurde 2001 gegründet, um Spitzenforschung in Wien zu fördern und die Stadt auch für internationale Wissenschafter:innen attraktiv zu machen.
Die privat-gemeinnützige Förderorganisation fördert größere wissenschaftliche Projekte, die eine mittel- bis langfristige wirtschaftliche und/oder gesellschaftliche Verwertungsperspektive haben. Die Förderung umfasst dabei vorwiegend Personal-, aber auch Investitions-, Vernetzungs- und Overheadkosten. Die mögliche Projektlaufzeit reicht von zwei bis vier Jahren. Die Fördersumme kann je nach Ausschreibung bis zu 1 Mio. € betragen.
Der WWTF fördert Life Sciences seit 2003 und hat in den letzten Jahren zwei große Ausschreibungen zum zentralen Thema der Präzisionsmedizin lanciert.
Im Call „Precision Medicine 2020“ waren die gewidmeten 6 Mio. € aufgrund hoher Qualität rasch ausgeschöpft. Das vorliegende Darmkrebsprojekt wurde ebenfalls als exzellentes Vorgaben beurteilt. Daher empfahl die internationale Förderjury dem WWTF eine Finanzierung.
Das wurde nunmehr geschafft: 350.000 € kommen von drei privaten Stiftungen, diese wurden von Matching Funds der Stadt Wien verdoppelt und der WWTF steuerte die verbleibende Summe aus Eigenmitteln bei.
Comprehensive Cancer Center Vienna
Das Comprehensive Cancer Center (CCC) Wien von MedUni Wien und AKH Wien vernetzt alle Berufsgruppen dieser beiden Institutionen, die Krebspatient:innen behandeln, Krebserkrankungen erforschen und in der Lehre bzw. der Ausbildung in diesem Bereich aktiv sind.
Text: DI Isolde Fally, MAS PR (isolde.fally@ccc.ac.at).