In unserer Arbeitsgruppe beschäftigen wir uns damit, welchen Einfluss Tumorheterogenität auf die Metastasenentstehung hat. Wir verwenden technologiegetriebene Ansätze der System-Onkologie, die zu umfassenden und aussagekräftigen Einblicken in die komplexe Biologie der Metastasierung führen. Wir nutzen dabei neuste Omics-Technologien zur Einzelzell-Untersuchung und zur Analyse der räumlichen Anordnung von verschiedenen Zellpopulationen im Gewebe.
Wir untersuchen die Auswirkungen der Tumorheterogenität auf:
- Tumorintrinsische Fähigkeit zur Bildung und Progression von Metastasen.
- Tumorextrinsiche Faktoren die das metastatische Geschehen beeinflussen, insbesondere die Beteiligung von Immunzellen an der Bildung von metastatischen Nischen.
- Resistenz von Metastasen gegen Therapien.
Einfluss von Tumorheterogenität auf die Metastasenentwicklung und Progression
Während des mehrstufigen Prozesses der Metastasierung passen sich Tumorzellen an verschiedene Umgebungen an, die sich von ihrem Ursprungsort unterscheiden. Leider ist unser Verständnis der Prozesse, die zu diesen Anpassungen führen, begrenzt.
Unser Labor wendet verschiedene Einzelzelltechnologien an, um die zugrunde liegenden Mechanismen zu untersuchen, die zum metastatischen Verhalten einzelner Tumorzellen führen. Eine dieser Fähigkeiten, die Tumorzellen besitzen können um zu metastasieren, ist die epithelial-mesenchymale Plastizität (EMP). Dieser Prozess ermöglicht es Zellen, zwischen epithelialen, eher statischen, und mesenchymalen, also eher mobilen und flexiblen, Zellzuständen zu wechseln.
Ein besseres Verständnis dieser Prozesse wird dazu beitragen, bessere Strategien zur Verhinderung und Behandlung von Metastasen zu identifizieren.
Einfluss von Tumorheterogenität auf die Bildung von metastatischen Nischen
Das Verständnis des komplexen Zusammenspiels zwischen malignen Krebszellen und dem umgebenden nicht-malignen Stroma im Gewebe ist eine der größten Herausforderungen in der Krebsforschung. Es ist kaum bekannt, wie die Tumorheterogenität systemisch die Funktionalität von Immunzellen beeinflusst und wie verschiede Immunzellen wiederum das Metastasierungspotential beeinflussen.
Neuere Untersuchungen zeigen, dass myeloide Zellen nicht nur immunsuppressiv wirken können, sondern auch direkt die Metastasenentstehung unterstützen. Myeloide Zellen sind besonders wichtig, um prämetastatische und metastatische Nischen zu etablieren, wodurch eine erfolgreiche Besiedelung und Wachstum von metastatischen Zellen ermöglicht wird (Winkler et al. Nature Communications 2020).
Unsere Arbeitsgruppe beschäftigt sich damit, die Interaktion von Tumor- und Immunzellen besser zu verstehen. Wir untersuchen die Mechanismen, wie nicht-maligne Zellen die metastatische Besiedelung beeinflussen, etablierte Metastasen unterstützen und wie heterogene primäre Tumorzellen und metastatische Zellen diese Eigenschaften regulieren.
Einfluss von Tumorheterogenität auf die Therapieresistenz von Metastasen
Leider ist in den meisten Fällen eine derzeitige Krebsbehandlung nicht in der Lage, Metastasen vollständig zu beseitigen, dass auch zum Teil durch die tiefgreifende Heterogenität von Tumorzellen und metastatischen Zellen und deren Wandlungsfähigkeit begründet ist.
Unser Labor interessiert sich dafür, wie sich die Krebsbehandlung auf die Tumorheterogenität auswirkt und wie Tumorheterogenität die Therapieresistenz fördern kann. Wir wenden organoide Modelle von nicht-malignen und malignen Geweben an, um Störungen des zellulären Verhaltens zu testen (Winkler et al. PNAS 2022).
Mithilfe einer umfassenden Einzelzellanalyse können wir abbilden, wie einzelne Tumorzellen und metastatische Zellen auf unterschiedliche Therapeutika, eine Kombination von Therapeutika oder andere Störungen verschieden reagieren.
Mit dieser Strategie werden wir sogenannte Persisterzellen identifizieren und charakterisieren können, die einer Therapie standhalten und Strategien entwickeln, um Metastasen besser und gezielt zu behandeln.