Fragestellung & Ziel: Identifizierung von Zielgenen von Gas6/AXL und TGF-β-Signalen beim hepatozellulären Karzinom
Ein großer Teil der Patient:innen mit hepatozellulärem Karzinom (HCC) weist eine gesteigerte Expression und Aktivierung von Gas6/AXL auf, das durch die aberrante Phosphorylierung der Smad3-Linker-Region mit dem TGF-β-Signalweg kooperieren kann. Sowohl AXL wie auch die TGF-β-Signalübertragung haben vielfältige Funktionen in Krebszellen und in der Mikroumgebung des Tumors, indem sie die Tumorinvasion und die Immunantwort modulieren. Wir fokussieren uns auf die tumorzell-spezifische Rolle von AXL und der AXL/TGF-β-Signalübertragung. Die Entwicklung gezielter therapeutischer Strategien ohne Nebenwirkungen wird dadurch ermöglicht.
Fragestellung & Ziel: Die Rolle von AXL in der Entwicklung des hepatozellulären Karzinoms
AXL ist eine wichtige Triebkraft für die epitheliale zu mesenchymale Transformation (EMT) von Tumorzellen, die ein entscheidendes Ereignis bei der Invasion und Metastasierung von Krebs darstellt. In Immunzellen steht die Expression von Gas6/AXL in engem Zusammenhang mit der Phagozytose apoptotischer Zellen durch Makrophagen und ist ein wichtiger Auslöser der entzündungshemmenden Reaktion. Beim hepatozellulären Karzinom (HCC) muss die Rolle der Gas6/AXL-Signalübertragung in der EMT und in der Immun-Mikroumgebung noch untersucht werden. Ziel ist, die Funktion von tumorzell-spezifischem AXL sowie die Rolle von AXL in Stromazellen während der Leberfibrose und der HCC-Entwicklung zu verstehen.
Fragestellung & Ziel: TGF-β in der extrazellulären Vesikel-vermittelten Ausbreitung des hepatozellulären Karzinoms
Extrazelluläre Vesikel (EVs) spielen eine zentrale Rolle bei der TGF-β-vermittelten Ausbreitung des hepatozellulären Karzinoms (HCC). Von Tumorzellen stammende EVs sind entscheidend an der weitreichenden Signalübertragung durch Fusion oder Interaktion mit Empfängerzellen beteiligt, um eine prä-metastatische Nische (PMN) zu etablieren. Das Verständnis der EV-Signale – reguliert durch TGF-β – in der PMN-Bildung an distalen Stellen ist für das Verständnis der HCC-Dissemination von größter Bedeutung. Wir untersuchen die Signale von HCC-Zellen, die durch EVs gesendet werden, um eine PMN-ähnliche Tumorumgebung zu etablieren und wesentlich an der hepatischen Kolonisierung von metastatischen Krebszellen beteiligt sind.
Fragestellung & Ziel: Der Gas6/AXL-Signalweg in der Therapieresistenz des hepatozellulären Karzinoms
Patient:innen mit hepatozellulärem Karzinom (HCC) im fortgeschrittenen Stadium benötigen eine systemische Therapie mit den zielgerichteten Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) Sorafenib oder Lenvatinib in der Erstlinie und Regorafenib oder Cabozantinib in der Zweitlinie. Obwohl systemische TKI-Behandlungen klinische Vorteile haben, ist die Verbesserung der Patient:innenprognosen aufgrund der begrenzten Wirksamkeit bescheiden. Die Hauptursache für das Scheitern einer systemischen Therapie ist die Resistenzentwicklung, die auf erworbenen Mechanismen beruht. Die Ursachen für die hohe Resistenz des HCC gegenüber zielgerichteten TKIs, die auf dem Einsatz von Lenvatinib, Regorafenib und Cabozantinib beruhen, sind nur unzureichend bekannt. Ziel ist, die mit Gas6/AXL verbundenen Schwachstellen zu identifizieren, um neue Strategien für die effiziente Behandlung von Therapie-resistenten HCC-Patient:innen zu entwickeln.
Fragestellung & Ziel: „Soluble“ AXL und Gas6 als Biomarker für chronische Lebererkrankungen und hepatozelluläres Karzinom
Die Expression von AXL wird post-translational durch Abspaltung der extrazellulären Domäne reguliert, was zur Freisetzung von „Soluble“ AXL (sAXL) führt. Erhöhte Konzentrationen von sAXL in Kombination mit dem Liganden des AXL-Rezeptors – bekannt als Gas6 – wurden bei Leberzirrhose und hepatozellulärem Karzinom (HCC) nachgewiesen. Das Potenzial von sAXL und Gas6 als Diagnoseinstrument ist eine offene Frage. In multizentrischen Studien bewerten wir den klinischen Nutzen von sAXL und Gas6 in großen Kohorten von Patient:innen mit chronischen Lebererkrankungen und HCC, indem wir die diagnostische Genauigkeit mit aktuellen klinisch relevanten Methoden vergleichen. Ziel ist, sAXL und Gas6 – entweder allein oder integriert in Biomarker-Panels – als wirksame Screening- und Überwachungsinstrumente für Patient:innen mit chronischen Lebererkrankungen zu etablieren.
