Fragestellung & Ziel: Abweichende TGF-β Signalübertragung durch Gas6/AXL beim Leberzellkarzinom
Ein erheblicher Anteil der Patienten mit hepatozellulärem Karzinom (HCC) zeigt eine erhöhte Expression und Aktivierung des Gas6/AXL Signalwegs auf, der auf molekularer Ebene mit der TGF-β-Signalübertragung zusammenarbeiten kann. Dadurch kommt es zur abweichenden Phosphorylierung der SMAD3-Linker-Region (SMAD3L) an bestimmten Serin-Resten. Sowohl AXL als auch TGF-βüben vielfältige Funktionen in Krebszellen und in der Tumormikroumgebung (TME) aus, indem sie die Tumorinvasion und die Immunantwort modulieren. Wir untersuchen die Rolle der abweichenden SMAD3L-Phosphorylierung, um Veränderungen in der Plastizität von Krebszellen zu identifizieren und deren Auswirkungen auf die Entstehung einer immunsuppressiven TME zu untersuchen. Die Stratifizierung von HCC Patienten auf Grundlage der abweichenden SMAD3L Phosphorylierung ermöglicht die Entwicklung gezielter therapeutischer Anti-TGF-βStrategien mit geringen Nebenwirkungen.
Fragestellung & Ziel: TGF-β reguliert Leberkrebs-Nische durch UPP1
Transforming growth factor (TGF)-β ist ein zentraler Treiber des hepatozellulären Karzinoms (HCC), der die Progredienz der Krebszellen und die Immunüberwachung reguliert. Wir haben Uridinphosphorylase 1 (UPP1) als neues Zielgen der abweichenden TGF-β Signalübertragung mit der Rezeptor Tyrosinkinase AXL identifiziert. Die UPP1 Expression ermöglicht es Krebszellen, sich metabolisch an Nährstoffmangel anzupassen, indem sie die Phosphorolyse von Uridin zu Uracil und Ribose-1-phosphat katalysiert. Hier untersuchen wir metabolische Nischen, die durch Nährstoff- und Sauerstoffmangel gekennzeichnet sind, sowie deren Zusammenhang mit der UPP1-Expression, die eine zentrale Rolle bei der Förderung eines alternativen Krebszellstoffwechsels und bei der Gestaltung der immunologischen Mikroumgebung des Tumors spielt. Wir untersuchen UPP1 als zentralen Regulator dieser metabolischen Nischen und definieren die räumliche Organisation der durch UPP1 regulierten metabolischen Nischen sowie klären den Einfluss von UPP1-abhängigen Nischenveränderungen auf das Ansprechen auf eine Immuntherapie.
Fragestellung & Ziel: AXL Signalweg bei der TACE-Behandlung des hepatozellulären Karzinoms
Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) wird überwiegend in mittleren und fortgeschrittenen Stadien diagnostiziert. In diesen Fällen ist die transarterielle Chemoembolisation (TACE) unter Verwendung der Chemotherapeutika Doxorubicin (DOX) oder Epirubicin (EPI) eine standardmäßige lokoregionale Behandlung. Allerdings zeigt die Mehrheit der Patienten nur ein begrenztes Ansprechen auf die TACE und es ist daher eine dringende Notwendigkeit, die molekularen Mechanismen der Therapieresistenz besser zu verstehen. In diesem Projekt konzentrieren wir uns auf die Rezeptor Tyrosinkinase AXL und dessen Rolle bei der Chemoresistenz sowie bei der Regulation pro- und anti-inflammatorischer Signalwege. Unser Ziel ist es, die Rolle der Gas6/AXL Achse nach einer DOX/EPI-basierten TACE zu untersuchen und Schwachstellen zu identifizieren, die therapeutisch genützt werden können.
Fragestellung & Ziel: Biomarker der Leberfibrose zur Vorbeugung von Leberkrebs
In multizentrischen Studien haben wir das Potenzial von löslichem AXL (sAXL) und seinem Liganden Gas6 als nicht-invasive, blutbasierte Biomarker für die Diagnose der Leberfibrose und des hepatozellulären Karzinoms (HCC) nachgewiesen. In unseren aktuellen Studien wollen wir die diagnostische Genauigkeit von sAXL und Gas6 weiter zu verbessern, indem wir sie mit neuen Serum/Plasma Biomarkern kombinieren, die mithilfe von maschinell lernbasierten Omics- und Flüssigchromatographie-Massenspektrometrie Ansätzen identifiziert wurden. Insbesondere konzentrieren wir uns auf die Etablierung eines neuartigen Multi-Biomarker Panels mit überlegener Leistungsfähigkeit für den Nachweis von Leberfibrose im Frühstadium (F2/F3) bei Patienten mit chronischer Lebererkrankung. Ein routinemäßiges Screening von Risikopatienten ermöglicht die Erkennung der Leberfibrose in reversiblen Stadien und verhindert das Fortschreiten zur Zirrhose und Leberkrebs/HCC durch rechtzeitige Intervention.
